Samenvatting algemene
farmacologie
Thema 2 - Farmacodynamiek
Biomedische Wetenschappen
2020-2021
Door Nicole (studente BMW)
,Inhoudsopgave
Geneesmiddelbinding.............................................................................................................................2
Farmacodynamiek..............................................................................................................................2
Geneesmiddel-eiwit interacties......................................................................................................2
Selectiviteit.....................................................................................................................................7
Reversibele binding......................................................................................................................19
Irreversibele binding.....................................................................................................................20
Lineaire transformaties.....................................................................................................................22
Alternatieve benadering van bindingsassays....................................................................................23
Geneesmiddeleffecten.........................................................................................................................26
Receptoren.......................................................................................................................................27
Geneesmiddel-receptor interacties..............................................................................................29
Agonisten..........................................................................................................................................30
Efficacy vs. potency.......................................................................................................................33
Antagonisten....................................................................................................................................34
Receptor reserve..............................................................................................................................37
Receptor drempelwaarde.................................................................................................................39
Inverse agonisme..............................................................................................................................40
Induced fit model.........................................................................................................................41
Conformational selection model..................................................................................................42
Selectiviteit.......................................................................................................................................44
Andere vormen van antagonisme.....................................................................................................46
Chemisch antagonisme.................................................................................................................46
Farmacokinetisch antagonisme....................................................................................................47
Blokkering van respons-receptor koppeling.................................................................................47
Fysiologisch antagonisme.............................................................................................................47
Desensitisatie en tolerantie..............................................................................................................47
1
,Geneesmiddelbinding
Farmacodynamiek
Bij de farmacodynamiek wordt er gekeken naar wat het geneesmiddel met het lichaam doet. Hierbij
wordt er met name gekeken naar de binding en effecten van geneesmiddelen. Bij farmacokinetiek is
de variabele de tijd, terwijl dit bij farmacodynamiek daarentegen, de geneesmiddelconcentratie is.
Om een effect te kunnen bewerkstelligen moet er sprake zijn een interactie met bepaalde moleculen.
Hierbij geldt dat geneesmiddelen aan kunnen grijpen op:
Receptoren
Enzymen
Transporters (carrier molecules)
Ionkanalen
Soms kunnen geneesmiddelen ook direct aan het DNA binden zoals bij oncolytica. Dit is echter in een
totaal andere orde van grootte dan receptoren, et cetera. Daarnaast hebben deze oncolytica ook veel
bijwerkingen, omdat ze niet specifiek op het DNA aangrijpen. De hierboven genoemde aangrijping is
echter zeer specifiek, omdat het allemaal eiwitten zijn die opgebouwd zijn uit aminozuren.
Geneesmiddel-eiwit interacties
Bij farmacodynamiek is het belangrijk om te kijken naar geneesmiddel-eiwit interacties. Hierbij is het
essentieel om te bepalen hoe sterk de interacties zijn. Als een geneesmiddel erg sterk bindt, dan
hoeft er namelijk niet veel van het geneesmiddel toegediend te worden. Voor geneesmiddelen die
zwakker binden daarentegen, moet er meer geneesmiddel toegediend worden. Het nadeel hiervan is
dat er vaak ook meer sprake is van bijwerkingen. De sterkte van de interacties is afhankelijk van de
type moleculaire krachten die hierbij betrokken zijn en de hoeveelheid van elk van deze moleculaire
krachten.
Bij de binding aan eiwitten kunnen er verschillende interacties plaatsvinden. Deze zijn in de tabel
hieronder weergegeven. Hierbij is de bindingsenergie de energie die vrijkomt op het moment dat
twee moleculen de binding aangaan. Om de verbinding weer te verbreken moet deze hoeveelheid
energie juist geleverd worden. Daarnaast geldt dat de bindingskracht (F) afhankelijk is van de
afstand (r) tussen twee moleculen.
Tabel 1 Overzicht van de verschillende soorten moleculaire krachten en hun bindingsenergie (kJ/mol).
Moleculaire krachten Bindingsenergie (kJ/mol) Bindingskracht
Covalente binding 330 – 380
Elektrostatische interacties 42 – 84 F ≈ 1 / r (erg sterk)
Waterstofbrug 8 – 40 F ≈ 1 / r2 (sterk)
Vanderwaals interacties 1–9 F ≈ 1 / r6 (erg zwak)
Hydrofobe interacties 4 – 12
2
, Covalente binding
Bij een covalente binding (bijvoorbeeld C-C binding) is de bindingsenergie erg hoog, waardoor er
gesproken wordt over een irreversibele binding. Deze verbinding kan in de praktijk dus niet meer
verbroken worden. Daarnaast geldt dat er verschillen zijn in de lengte van de binding en de hoek
waaronder de binding plaatsvindt. Deze factoren bepalen de mate van bindingsenergie, waardoor er
dus sprake is van een bepaalde range waarden binnen de bindingsenergie. Zo kan er sprake zijn van
een asymmetrische binding, waarbij de ene binding korter is dan de andere binding of een
symmetrische binding, waarbij beide bindingen even lang zijn.
Een klassiek voorbeeld van een geneesmiddel dat covalent bindt en niet meer loslaat, is aspirine. Het
bindt namelijk irreversibel aan het enzym cyclo-oxygenase (COX). Om ervoor te zorgen dat deze
binding opgeheven wordt, moeten de enzymen dus afgebroken worden en er nieuwe enzymen
gesynthetiseerd worden. Dit zorgt ervoor dat aspirine dus voor langdurige effecten zorgt.
Elektrostatische interacties
Bij elektrostatische interacties bindt een positief geladen groep aan een negatief geladen groep.
Deze binding wordt doorgaans ook wel een ionbinding genoemd en is een reversibele interactie.
Waterstofbruggen
Een waterstofbrug is een reversibele binding tussen een elektronenpaar op een sterk
elektronegatief atoom (zoals zuurstof, stikstof of fluor) en een naburig waterstofatoom dat
gebonden is aan een ander sterk elektronegatief atoom (δ–). Doordat zuurstof elektronegatief is,
trekt het de elektronen naar zich toe, waardoor waterstof enigszins elektropositief (δ+) wordt.
Figuur 1 Schematische weergave van een waterstofbrug.
3
farmacologie
Thema 2 - Farmacodynamiek
Biomedische Wetenschappen
2020-2021
Door Nicole (studente BMW)
,Inhoudsopgave
Geneesmiddelbinding.............................................................................................................................2
Farmacodynamiek..............................................................................................................................2
Geneesmiddel-eiwit interacties......................................................................................................2
Selectiviteit.....................................................................................................................................7
Reversibele binding......................................................................................................................19
Irreversibele binding.....................................................................................................................20
Lineaire transformaties.....................................................................................................................22
Alternatieve benadering van bindingsassays....................................................................................23
Geneesmiddeleffecten.........................................................................................................................26
Receptoren.......................................................................................................................................27
Geneesmiddel-receptor interacties..............................................................................................29
Agonisten..........................................................................................................................................30
Efficacy vs. potency.......................................................................................................................33
Antagonisten....................................................................................................................................34
Receptor reserve..............................................................................................................................37
Receptor drempelwaarde.................................................................................................................39
Inverse agonisme..............................................................................................................................40
Induced fit model.........................................................................................................................41
Conformational selection model..................................................................................................42
Selectiviteit.......................................................................................................................................44
Andere vormen van antagonisme.....................................................................................................46
Chemisch antagonisme.................................................................................................................46
Farmacokinetisch antagonisme....................................................................................................47
Blokkering van respons-receptor koppeling.................................................................................47
Fysiologisch antagonisme.............................................................................................................47
Desensitisatie en tolerantie..............................................................................................................47
1
,Geneesmiddelbinding
Farmacodynamiek
Bij de farmacodynamiek wordt er gekeken naar wat het geneesmiddel met het lichaam doet. Hierbij
wordt er met name gekeken naar de binding en effecten van geneesmiddelen. Bij farmacokinetiek is
de variabele de tijd, terwijl dit bij farmacodynamiek daarentegen, de geneesmiddelconcentratie is.
Om een effect te kunnen bewerkstelligen moet er sprake zijn een interactie met bepaalde moleculen.
Hierbij geldt dat geneesmiddelen aan kunnen grijpen op:
Receptoren
Enzymen
Transporters (carrier molecules)
Ionkanalen
Soms kunnen geneesmiddelen ook direct aan het DNA binden zoals bij oncolytica. Dit is echter in een
totaal andere orde van grootte dan receptoren, et cetera. Daarnaast hebben deze oncolytica ook veel
bijwerkingen, omdat ze niet specifiek op het DNA aangrijpen. De hierboven genoemde aangrijping is
echter zeer specifiek, omdat het allemaal eiwitten zijn die opgebouwd zijn uit aminozuren.
Geneesmiddel-eiwit interacties
Bij farmacodynamiek is het belangrijk om te kijken naar geneesmiddel-eiwit interacties. Hierbij is het
essentieel om te bepalen hoe sterk de interacties zijn. Als een geneesmiddel erg sterk bindt, dan
hoeft er namelijk niet veel van het geneesmiddel toegediend te worden. Voor geneesmiddelen die
zwakker binden daarentegen, moet er meer geneesmiddel toegediend worden. Het nadeel hiervan is
dat er vaak ook meer sprake is van bijwerkingen. De sterkte van de interacties is afhankelijk van de
type moleculaire krachten die hierbij betrokken zijn en de hoeveelheid van elk van deze moleculaire
krachten.
Bij de binding aan eiwitten kunnen er verschillende interacties plaatsvinden. Deze zijn in de tabel
hieronder weergegeven. Hierbij is de bindingsenergie de energie die vrijkomt op het moment dat
twee moleculen de binding aangaan. Om de verbinding weer te verbreken moet deze hoeveelheid
energie juist geleverd worden. Daarnaast geldt dat de bindingskracht (F) afhankelijk is van de
afstand (r) tussen twee moleculen.
Tabel 1 Overzicht van de verschillende soorten moleculaire krachten en hun bindingsenergie (kJ/mol).
Moleculaire krachten Bindingsenergie (kJ/mol) Bindingskracht
Covalente binding 330 – 380
Elektrostatische interacties 42 – 84 F ≈ 1 / r (erg sterk)
Waterstofbrug 8 – 40 F ≈ 1 / r2 (sterk)
Vanderwaals interacties 1–9 F ≈ 1 / r6 (erg zwak)
Hydrofobe interacties 4 – 12
2
, Covalente binding
Bij een covalente binding (bijvoorbeeld C-C binding) is de bindingsenergie erg hoog, waardoor er
gesproken wordt over een irreversibele binding. Deze verbinding kan in de praktijk dus niet meer
verbroken worden. Daarnaast geldt dat er verschillen zijn in de lengte van de binding en de hoek
waaronder de binding plaatsvindt. Deze factoren bepalen de mate van bindingsenergie, waardoor er
dus sprake is van een bepaalde range waarden binnen de bindingsenergie. Zo kan er sprake zijn van
een asymmetrische binding, waarbij de ene binding korter is dan de andere binding of een
symmetrische binding, waarbij beide bindingen even lang zijn.
Een klassiek voorbeeld van een geneesmiddel dat covalent bindt en niet meer loslaat, is aspirine. Het
bindt namelijk irreversibel aan het enzym cyclo-oxygenase (COX). Om ervoor te zorgen dat deze
binding opgeheven wordt, moeten de enzymen dus afgebroken worden en er nieuwe enzymen
gesynthetiseerd worden. Dit zorgt ervoor dat aspirine dus voor langdurige effecten zorgt.
Elektrostatische interacties
Bij elektrostatische interacties bindt een positief geladen groep aan een negatief geladen groep.
Deze binding wordt doorgaans ook wel een ionbinding genoemd en is een reversibele interactie.
Waterstofbruggen
Een waterstofbrug is een reversibele binding tussen een elektronenpaar op een sterk
elektronegatief atoom (zoals zuurstof, stikstof of fluor) en een naburig waterstofatoom dat
gebonden is aan een ander sterk elektronegatief atoom (δ–). Doordat zuurstof elektronegatief is,
trekt het de elektronen naar zich toe, waardoor waterstof enigszins elektropositief (δ+) wordt.
Figuur 1 Schematische weergave van een waterstofbrug.
3
