Fysicochemische eigenschappen van geneesmiddelen
- Geneesmiddel = drug
- Actieve stof vs exipiënten = hulpstoffen zoals lactose (in een gelule)
- Formulatie
- Doseervorm = vormen om een geneesmiddel toe te dienen en bevat de actieve stof + meerdere
farmaceutische exipiënten
1. Solids = vaste stoffen
1.1 Introductie
Sleutelvragen:
Ø Hoe bepaal je of een geneesmiddel amorf, kristallijn of polymorf is?
Ø Hoe de grootte van vaste medicijndeeltjes (zoals medicijnkristallen) bepalen?
Ø Hoe de hygroscopiciteit van een vast medicijn bepalen?
Ø Wanneer komen de fysisch-chemische eigenschappen van vaste stoffen in het spel?
1.2 Amorfe, kristallijne en polymorfe geneesmiddelen
A. Algemeen
Moleculen worden meestal gesynthetiseerd in een oplostoestand. Hoe krijgen we het medicijn in
vaste toestand?
1. Complexatie: We kunnen een stof toevoegen dat een complex vormt met een geneesmiddel (=
neerslaan) en dat affiltreren en zo verkrijgen we een vaste poeder.
2. Op het einde van de synthese kunnen we het solvent verdampen en wat we overhouden is vast.
3. Bevriezen
Kristallijn = geneesmiddel komt voor onder de vorm van kristallen. De Na en Cl atomen nemen
posities in tov elkaar en gaan een geordende structuur vormen.
Ä gedefinieerde, meestal gemakkelijk (microscopisch) herkenbare structuren, bestaande uit
een driedimensionaal rooster waarin de afzonderlijke moleculen aan de zijkanten van dit
kristalrooster zijn geplaatst
Ä bv Meth-amphetamine, cocaine, acyclovir (antiviraal middel)
Amorf = zonder enige vorm en dus niet kristallijn. Ze zitten los door elkaar en niet geordend.
Ä niet goed gedefinieerd, nogal willekeurig, ongeordend (microscopisch) uiterlijk
!! Een geneesmiddel in oplossing is dus nooit kristallijn of amorf!
Ä Deze termen zijn gebaseerd op de manier waarop individuele moleculen in hun vaste
toestand worden verpakt. Zodra het medicijn is opgelost, is deze terminologie niet meer van
toepassing omdat de afzonderlijke oplosmiddelmoleculen tussen de medicijnmoleculen
zullen plaatsvinden.
De kristallen van een bepaalde stof kunnen in grootte variëren:
Ø Macrokristallen: de gemiddelde grootte van de meeste geneesmiddelkristallen zijn 'tientallen
micrometers'
Ø Nanokristallen: medicijnkristallen met een gemiddelde grootte van 'honderden nanometer'
1
,o Lichtmicroscoop: één tot halve micrometer
o Cellen: tientallen micrometer
o Bacteriën zijn kleiner dan cellen: enkele micrometer
o Virussen: 10 tot een paar 100 nanometer (opgebouwd uit vele proteïnen en lipiden)
o Glucose en Benzeenring: 1 nanometer
o Acetylsalicylzuur: ongv 1 nanometer
o Vele geneesmiddelen kristallen zijn 10-100 micrometer, dus in 1 geneesmiddel moeten we
beseffen dat er heel veel geneesmiddelmoleculen inzitten. Die nemen een welbepaalde positie in
tov elkaar waardoor ze zo klein blijven.
Hoe de grootte van de kristallen bepalen?
- Microscopisch (licht: resolutie van 400-700nm, elektronen:
we gebruiken hier een veel kortere golflengte waardoor
we veel dichter kunnen zien dan een halve micrometer)
- Door middel van zeefanalyse
- Door middel van lichtverstrooiing
Zeeftoren:
Dimensieladder:
2
,Polymorfisme: Verbindingen in oplossing kunnen stollen in kristallijne of amorfe toestand. Daarom
kunnen sommige geneesmiddelen in de ene batch in de amorfe toestand voorkomen en in een
andere batch in de kristallijne toestand.
Bovendien kunnen verbindingen als verschillende soorten kristallen tegelijkertijd kristalliseren, wat
polymorfisme wordt genoemd. Dit betekent dat de moleculen zich op twee of meer verschillende
manieren in het kristal rangschikken: verschil in verpakking of verschil in oriëntatie of conformatie
van de moleculen.
Ä Paracetamol kan voorkomen in verschillen kristalvormen. In 1 kristal zitten heel veel
paracetamolmoleculen. Het kan polymorfisme vertonen.
• De diverse kristaltypes van een polymorf geneesmiddel hebben de neiging om langzaam om te
zetten in het kristaltype dat thermodynamisch het meest stabiel is: omzetting in een stabieler
kristaltype in functie van de tijd.
• Polymorfen hebben verschillende fysische en chemische eigenschappen; bijvoorbeeld ander
smeltpunt, oplosbaarheid.
• Ook heeft de amorfe vorm van een geneesmiddel vaak een hogere oplosbaarheid dan zijn
kristallijne vorm. Het is daarom noodzakelijk om het type kristallijne/amorfe toestand van het
geneesmiddel in elke batch te bepalen.
Hoe komt dat spontaan een geneesmiddel van polymorf naar kristallijn wordt omgezet zonder er
zelf iets aan te doen? Thermodynamica, alles streeft naar zo een laag mogelijke energie. Dit proces
gebeurt spontaan. Er komt energie vrij omdat de amorfe stoffen verbindingen gaat aangaan en mooi
in elkaar passen waardoor er spontaan energie vrijkomt en ze zo een kristalvorm krijgen. (enkel in
kristal kan energie vrijkomen en dus de reactie spontaan doorgaan)
Het smelten van een kristal en in oplossing gaan is iets helemaal anders!
B. Bepaal of een geneesmiddel kristallijn, amorf of polymorf is
§ Microscopisch: lichtmicroscopie, elektronenmicroscopie
§ Calorimetrisch: terwijl kristallen een smeltpunt hebben, hebben amorfe materialen geen
smeltpunt maar een "glastransitietemperatuur".
o We doen een meting en detecteren een smeltpunt: er zijn kristallen aanwezig
o Geen smeltpunt, maar wel een glastransitietemperatuur: amorf
o Zowel smeltpunt als Tg: polymorf
o Meerdere smeltpunten: Verschillende kristallen à polymorfisme, afhankelijk van de sterkte
van de interacties tussen de moleculen van de kristallen. Hoe hoger de smelttemperatuur,
hoe moeilijker om die interacties te kunnen overwinnen.
Een veelgebruikte calorimetrische techniek om de kristallisatie-, smelt- en glasovergangs-
temperaturen van vastestofgeneesmiddelen te bepalen, is differentiële scanningcalorimetrie.
C. Biofarmaceutisch belang van de kristallijne versus amorfe toestand van een geneesmiddel
Amorfe vaste stoffen
§ Hebben een hogere energietoestand dan kristallijne vaste stoffen à inherent minder stabiel
en hebben het potentieel om na verloop van tijd om te zetten in de thermodynamisch
stabielere kristallijne vorm.
§ Bovendien vertonen ze vanwege hun hogere moleculaire mobiliteit vaak een sterkere
chemische reactiviteit en dus een snellere chemische afbraak.
§ Desalniettemin heeft de amorfe vorm van een geneesmiddel vaak een hogere oplosbaarheid
dan de kristallijne vorm en het gebruik van de amorfe vorm van een geneesmiddel kan een
mogelijkheid bieden om de biologische beschikbaarheid te vergroten in het geval van slecht
in water oplosbare geneesmiddelen.
3
, Er zijn tal van redenen waarom het belangrijk is om te bepalen of een geneesmiddel amorf,
kristallijn of polymorf, zoals:
- Invloed op de oplossnelheid
- Invloed op de technologische verwerkbaarheid van het geneesmiddel in vaste toestand
(vloei, verdichting,... van het poeder): bv kristallen of amorfe stoffen zullen anders
veranderen/comprimeren
Opmerking over het belang van kristallen in de farmaceutische industrie:
• Veel medicijnen worden in vaste vorm toegediend. Hoewel de werkzame stof uiteindelijk als één
molecuul zijn werk doet, kunnen de verschillende kristalstructuren, polymorfen, elk worden
gepatenteerd. Dit komt doordat de oplosbaarheid verandert en daardoor de werkzaamheid van
het middel wordt beïnvloed. Zaken als stabiliteit, toxiciteit en verwerkbaarheid zijn ook
afhankelijk van de polymorfe vorm.
• Crystallics® is een bedrijf dat zich richt op het vinden van alle polymorfen van nieuwe medicijnen
en de procescondities waaronder ze ontstaan, namens de farmaceutische industrie (voor klanten
als Pfizer en GSK). Oplosmiddel- en/of zoutvormer, temperatuur, concentratie en afkoeltijd
worden sterk gevarieerd, zodat een gemiddelde stof gemakkelijk tussen de 5 en 15 verschillende
polymorfen kan vormen. Het doel is om de meest robuuste en actieve kristalvorm te maken.
• Het bereiden van de juiste polymorf is een uiterst belangrijke zaak voor de farmaceutische
industrie. Zo zijn er al meerdere rechtszaken aangespannen omdat een bepaalde polymorf (P2)
van het bekende medicijn Zantac (GSK), waar al patent op was, onbewust door andere
fabrikanten werd voorbereid in de ontwikkeling/zoektocht naar een andere polymorf.
1.3 Supercooled liquids and glassy state = Onderkoelde vloeistoffen en glastoestand
A. Wat zijn onderkoelde vloeistoffen?
Amorfe geneesmiddelen = geneesmiddelen in de glastoestand = onderkoeld => hoge viscositeit
van water à suiker à geneesmiddelen
1. Water
Als een vloeistof onder het vriespunt wordt afgekoeld, zal deze de neiging hebben om te
kristalliseren.
Ø Het proces van kristallisatie moet echter ergens beginnen, en dit wordt nucleatie genoemd.
Nucleatie vindt alleen plaats in de aanwezigheid van een kiemkristal of -kern waaromheen zich
een kristalstructuur kan vormen waardoor een vaste stof ontstaat. Dit kan een onvolkomenheid
aan de binnenkant van de container zijn of een onzuiverheid in het water (die van nature
fungeren als plaatsen waar het kristal zich kan gaan vormen) of een voldoende verstoring
(schudden van de container).
4
- Geneesmiddel = drug
- Actieve stof vs exipiënten = hulpstoffen zoals lactose (in een gelule)
- Formulatie
- Doseervorm = vormen om een geneesmiddel toe te dienen en bevat de actieve stof + meerdere
farmaceutische exipiënten
1. Solids = vaste stoffen
1.1 Introductie
Sleutelvragen:
Ø Hoe bepaal je of een geneesmiddel amorf, kristallijn of polymorf is?
Ø Hoe de grootte van vaste medicijndeeltjes (zoals medicijnkristallen) bepalen?
Ø Hoe de hygroscopiciteit van een vast medicijn bepalen?
Ø Wanneer komen de fysisch-chemische eigenschappen van vaste stoffen in het spel?
1.2 Amorfe, kristallijne en polymorfe geneesmiddelen
A. Algemeen
Moleculen worden meestal gesynthetiseerd in een oplostoestand. Hoe krijgen we het medicijn in
vaste toestand?
1. Complexatie: We kunnen een stof toevoegen dat een complex vormt met een geneesmiddel (=
neerslaan) en dat affiltreren en zo verkrijgen we een vaste poeder.
2. Op het einde van de synthese kunnen we het solvent verdampen en wat we overhouden is vast.
3. Bevriezen
Kristallijn = geneesmiddel komt voor onder de vorm van kristallen. De Na en Cl atomen nemen
posities in tov elkaar en gaan een geordende structuur vormen.
Ä gedefinieerde, meestal gemakkelijk (microscopisch) herkenbare structuren, bestaande uit
een driedimensionaal rooster waarin de afzonderlijke moleculen aan de zijkanten van dit
kristalrooster zijn geplaatst
Ä bv Meth-amphetamine, cocaine, acyclovir (antiviraal middel)
Amorf = zonder enige vorm en dus niet kristallijn. Ze zitten los door elkaar en niet geordend.
Ä niet goed gedefinieerd, nogal willekeurig, ongeordend (microscopisch) uiterlijk
!! Een geneesmiddel in oplossing is dus nooit kristallijn of amorf!
Ä Deze termen zijn gebaseerd op de manier waarop individuele moleculen in hun vaste
toestand worden verpakt. Zodra het medicijn is opgelost, is deze terminologie niet meer van
toepassing omdat de afzonderlijke oplosmiddelmoleculen tussen de medicijnmoleculen
zullen plaatsvinden.
De kristallen van een bepaalde stof kunnen in grootte variëren:
Ø Macrokristallen: de gemiddelde grootte van de meeste geneesmiddelkristallen zijn 'tientallen
micrometers'
Ø Nanokristallen: medicijnkristallen met een gemiddelde grootte van 'honderden nanometer'
1
,o Lichtmicroscoop: één tot halve micrometer
o Cellen: tientallen micrometer
o Bacteriën zijn kleiner dan cellen: enkele micrometer
o Virussen: 10 tot een paar 100 nanometer (opgebouwd uit vele proteïnen en lipiden)
o Glucose en Benzeenring: 1 nanometer
o Acetylsalicylzuur: ongv 1 nanometer
o Vele geneesmiddelen kristallen zijn 10-100 micrometer, dus in 1 geneesmiddel moeten we
beseffen dat er heel veel geneesmiddelmoleculen inzitten. Die nemen een welbepaalde positie in
tov elkaar waardoor ze zo klein blijven.
Hoe de grootte van de kristallen bepalen?
- Microscopisch (licht: resolutie van 400-700nm, elektronen:
we gebruiken hier een veel kortere golflengte waardoor
we veel dichter kunnen zien dan een halve micrometer)
- Door middel van zeefanalyse
- Door middel van lichtverstrooiing
Zeeftoren:
Dimensieladder:
2
,Polymorfisme: Verbindingen in oplossing kunnen stollen in kristallijne of amorfe toestand. Daarom
kunnen sommige geneesmiddelen in de ene batch in de amorfe toestand voorkomen en in een
andere batch in de kristallijne toestand.
Bovendien kunnen verbindingen als verschillende soorten kristallen tegelijkertijd kristalliseren, wat
polymorfisme wordt genoemd. Dit betekent dat de moleculen zich op twee of meer verschillende
manieren in het kristal rangschikken: verschil in verpakking of verschil in oriëntatie of conformatie
van de moleculen.
Ä Paracetamol kan voorkomen in verschillen kristalvormen. In 1 kristal zitten heel veel
paracetamolmoleculen. Het kan polymorfisme vertonen.
• De diverse kristaltypes van een polymorf geneesmiddel hebben de neiging om langzaam om te
zetten in het kristaltype dat thermodynamisch het meest stabiel is: omzetting in een stabieler
kristaltype in functie van de tijd.
• Polymorfen hebben verschillende fysische en chemische eigenschappen; bijvoorbeeld ander
smeltpunt, oplosbaarheid.
• Ook heeft de amorfe vorm van een geneesmiddel vaak een hogere oplosbaarheid dan zijn
kristallijne vorm. Het is daarom noodzakelijk om het type kristallijne/amorfe toestand van het
geneesmiddel in elke batch te bepalen.
Hoe komt dat spontaan een geneesmiddel van polymorf naar kristallijn wordt omgezet zonder er
zelf iets aan te doen? Thermodynamica, alles streeft naar zo een laag mogelijke energie. Dit proces
gebeurt spontaan. Er komt energie vrij omdat de amorfe stoffen verbindingen gaat aangaan en mooi
in elkaar passen waardoor er spontaan energie vrijkomt en ze zo een kristalvorm krijgen. (enkel in
kristal kan energie vrijkomen en dus de reactie spontaan doorgaan)
Het smelten van een kristal en in oplossing gaan is iets helemaal anders!
B. Bepaal of een geneesmiddel kristallijn, amorf of polymorf is
§ Microscopisch: lichtmicroscopie, elektronenmicroscopie
§ Calorimetrisch: terwijl kristallen een smeltpunt hebben, hebben amorfe materialen geen
smeltpunt maar een "glastransitietemperatuur".
o We doen een meting en detecteren een smeltpunt: er zijn kristallen aanwezig
o Geen smeltpunt, maar wel een glastransitietemperatuur: amorf
o Zowel smeltpunt als Tg: polymorf
o Meerdere smeltpunten: Verschillende kristallen à polymorfisme, afhankelijk van de sterkte
van de interacties tussen de moleculen van de kristallen. Hoe hoger de smelttemperatuur,
hoe moeilijker om die interacties te kunnen overwinnen.
Een veelgebruikte calorimetrische techniek om de kristallisatie-, smelt- en glasovergangs-
temperaturen van vastestofgeneesmiddelen te bepalen, is differentiële scanningcalorimetrie.
C. Biofarmaceutisch belang van de kristallijne versus amorfe toestand van een geneesmiddel
Amorfe vaste stoffen
§ Hebben een hogere energietoestand dan kristallijne vaste stoffen à inherent minder stabiel
en hebben het potentieel om na verloop van tijd om te zetten in de thermodynamisch
stabielere kristallijne vorm.
§ Bovendien vertonen ze vanwege hun hogere moleculaire mobiliteit vaak een sterkere
chemische reactiviteit en dus een snellere chemische afbraak.
§ Desalniettemin heeft de amorfe vorm van een geneesmiddel vaak een hogere oplosbaarheid
dan de kristallijne vorm en het gebruik van de amorfe vorm van een geneesmiddel kan een
mogelijkheid bieden om de biologische beschikbaarheid te vergroten in het geval van slecht
in water oplosbare geneesmiddelen.
3
, Er zijn tal van redenen waarom het belangrijk is om te bepalen of een geneesmiddel amorf,
kristallijn of polymorf, zoals:
- Invloed op de oplossnelheid
- Invloed op de technologische verwerkbaarheid van het geneesmiddel in vaste toestand
(vloei, verdichting,... van het poeder): bv kristallen of amorfe stoffen zullen anders
veranderen/comprimeren
Opmerking over het belang van kristallen in de farmaceutische industrie:
• Veel medicijnen worden in vaste vorm toegediend. Hoewel de werkzame stof uiteindelijk als één
molecuul zijn werk doet, kunnen de verschillende kristalstructuren, polymorfen, elk worden
gepatenteerd. Dit komt doordat de oplosbaarheid verandert en daardoor de werkzaamheid van
het middel wordt beïnvloed. Zaken als stabiliteit, toxiciteit en verwerkbaarheid zijn ook
afhankelijk van de polymorfe vorm.
• Crystallics® is een bedrijf dat zich richt op het vinden van alle polymorfen van nieuwe medicijnen
en de procescondities waaronder ze ontstaan, namens de farmaceutische industrie (voor klanten
als Pfizer en GSK). Oplosmiddel- en/of zoutvormer, temperatuur, concentratie en afkoeltijd
worden sterk gevarieerd, zodat een gemiddelde stof gemakkelijk tussen de 5 en 15 verschillende
polymorfen kan vormen. Het doel is om de meest robuuste en actieve kristalvorm te maken.
• Het bereiden van de juiste polymorf is een uiterst belangrijke zaak voor de farmaceutische
industrie. Zo zijn er al meerdere rechtszaken aangespannen omdat een bepaalde polymorf (P2)
van het bekende medicijn Zantac (GSK), waar al patent op was, onbewust door andere
fabrikanten werd voorbereid in de ontwikkeling/zoektocht naar een andere polymorf.
1.3 Supercooled liquids and glassy state = Onderkoelde vloeistoffen en glastoestand
A. Wat zijn onderkoelde vloeistoffen?
Amorfe geneesmiddelen = geneesmiddelen in de glastoestand = onderkoeld => hoge viscositeit
van water à suiker à geneesmiddelen
1. Water
Als een vloeistof onder het vriespunt wordt afgekoeld, zal deze de neiging hebben om te
kristalliseren.
Ø Het proces van kristallisatie moet echter ergens beginnen, en dit wordt nucleatie genoemd.
Nucleatie vindt alleen plaats in de aanwezigheid van een kiemkristal of -kern waaromheen zich
een kristalstructuur kan vormen waardoor een vaste stof ontstaat. Dit kan een onvolkomenheid
aan de binnenkant van de container zijn of een onzuiverheid in het water (die van nature
fungeren als plaatsen waar het kristal zich kan gaan vormen) of een voldoende verstoring
(schudden van de container).
4
