EUR Samenvatting minor TOXIC
WK 1: Farmacologie
Leerdoelen: Basis farmacologie (kinetiek, dynamiek)
- Uitleggen verschil tussen farmacokinetiek en farmacodynamiek
- Benoemen/begrijpen farmacodynamische concepten
- Beschrijven verschil tussen receptor antagonist, agonist en partiële agonist.
- Uitleggen 4 basisconcepten van farmacokinetiek (ADME) en waar deze plaatsvinden
- Kunnen opzoeken kinetische eigenschappen van geneesmiddel in farmacotherapeutisch kompas
- Begrijpen onderlinge relatie tussen ADME concepten + invloed hiervan op bloedconcentraties
geneesmiddel
- Beschrijven verschil in absorptie bij de verschillende toedieningsvormen van geneesmiddel
-----------------------------------------------------------
Farmacodynamiek
Farmacodynamiek: wat doet het geneesmiddel met het lichaam (Dose/response)
Deze omvat de interactie van het middel met zijn receptor en de invloed/(bij)effecten op het lichaam.
Dit effect kan zowel reversibel als irreversibel zijn. Als er een geneesmiddel bindt aan een receptor
kan dit zowel een proces remmen als een proces aanvuren.
De reactie is vaak proportioneel aan de hoeveelheid receptoren die het middel bindt. Echter is er niet
altijd (binding met) een receptor nodig voor farmacologisch effect.
Receptoren zitten niet altijd in het celmembraan
Targets:
De targets van medicijnen worden onderverdeeld in humane cellulaire en niet-humane targets:
- Humane targets zijn eiwitten (receptoren, enzymen, ionkanalen, transporters en pompen) en
Nucleïnezuren (oncologie).
- Niet-humane targets zijn chemische targets (ionen, surfactants) en microorganismes.
Soorten receptoren
1.Ionkanalen en transporteiwitten (ionen)
➔ Proces: Ligand binding → opent ionkanaal → specifieke ionen bewegen volgens hun
concentratie gradient. (vb is digoxine bindt aan Na/Ka/ATPase)
➔ Tijd: Kan milliseconden duren
2. G-protein-coupled receptors (GPCR) (ligand)
➔ Opbouw: Membraan receptoren bestaande uit 7 transmembrane domeinen die in contact
staan met een G-eiwit.
➔ Proces: Ligand binding aan het extracellulaire gedeelte → activatie intracellulaire respons.
➔ Ligand: verschillende soorten (peptide hormonen en neurotransmitters)
➔ Tijd: Kan seconden duren
(Betrokken bij meerdere aandoeningen en dus belangrijke target)
3. Kinase receptoren
➔ Opbouw: bevat één transmembrane helix met een autofosforylatie plek en een intracellulair
tyrosine kinase domein.
➔ Proces: Het ligand bindt extracellulair → receptor conformatieverandering → dimerisering →
Intracellulaire respons.
➔ Ligand: Groeifactoren en insuline binden bv aan deze receptoren.
➔ Tijd: Kan minuten duren.
4. Nucleaire/Cellulaire receptoren
➔ Opbouw: Bevinden zich in de celkern of in het cytoplasma
➔ Proces: ligand bindt →transcriptiefactoren → start gentranscriptie
➔ Ligand: bv steroïde hormonen
➔ Tijd: Kan uren of dagen duren
1
,-Enzymen: Enzymen zetten stoffen om in andere stoffen, deze kun je remmen, blokkeren of
stimuleren. (bijv. en ace bloeddrukremmer).
-Transporteiwitten: speciaal soort proteïne (een specifiek eiwit) ingebed in een membraan,
dat slecht oplosbare stoffen bindt, op zo’n manier dat het elders weer kan worden afgesplitst
of afgegeven.
Ligand:
Ligand: een substantie die aan een receptor bindt.
● (Volle) Agonist: een ligand is een agonist als er na ligand-receptor interactie
een reactie komt (x=1)
● Partiële agonist: een ligand is een partiële agonist als er na ligand-receptor
interactie een reactie komt maar in mindere maten dan bij de volle agonist
(0<x>1)
● Antagonist: een ligand is een antagonist als deze een receptor bindt maar er
geen reactie komt (x=0). Door blokkade van de receptor, inhibeert deze de
agonist.
Ligand-receptor-interactie:
Ligand receptor interactie: L+R <-> LR
Equilibrium constante: Ka = [L][R] / [LR]
Binding/Occupancy: Pa = [L] / (Ka + [L]) Deze geeft info over de hoeveelheid receptoren en de
affiniteit voor hun ligand.
Half maximale bezetting: als ligand concentratie gelijk is aan Ka, is de helft vd
receptoren bezet.
Affiniteit = [LR]/[L][R] Affiniteit is het omgekeerde van Ka; het is in welke mate een ligand
geneigd is te binden aan een receptor; echter hoge affiniteit zegt niks over de mate
waarin de receptor wordt geactiveerd).
Agonisten gaan altijd een reversibele binding aan met een receptor; irreversibele ligands
(non-competitieve antagonisten) blokkeren de receptor activatie juist.
De moleculaire vorm van een ligand is cruciaal in ligand-receptor interacties.
Stereochemie speelt een belangrijke rol in het binden aan en activatie van een receptor,
2
,Farmacokinetiek
Farmacokinetiek: wat doet het lichaam met het geneesmiddel. (Concentratie/tijd)
ADME: farmacokinetiek is onderverdeeld in vier basisconcepten: absorptie, distributie, metabolisme
en eliminatie.
1.Absorptie: na de toediening vindt absorptie plaats in de maag, darmen, poortader, lever .
Grafiek: Conc/ Tijd curve
- Cmax = maximale concentratie geneesmiddel in bloedbaan..
- Tmax = de tijd/het moment waarop de Cmax/ hoogste concentratie van
werkzame stof in het bloed wordt bereikt.
- AUC = area under curve in mg.uur/l = totale hoeveelheid
geneesmiddel in de circulatie (ofwel totale blootstelling van lichaam
aan werkzame stof)
- t1/2: de halfwaardetijd is de tijd waarop er nog 50% van het
geneesmiddel aanwezig is in de circulatie
(Als de halfwaardetijd verdubbeld, dan blijft de AUC gelijk. De Cmax
wordt lager !)
Biologische beschikbaarheid (F): de hoeveelheid geneesmiddel dat na toediening in de circulatie
terecht komt (tov intraveneuze toediening van eenzelfde dosis stof). Na orale toediening is de F nooit
100% door slechte absorptie en/of het First-pass-effect.
First-pass-effect: ofwel first-pass metabolisme. Het gaat om de opname van het geneesmiddel via de
darmwand waarna het via de poortader voor het eerst de lever passeert. De lever zet vreemde stoffen
om in hun metabolieten.
- goede drug absorptie en lage first-pass metabolisme → hoge F
- Hoe hoger de drug absorptie hoe hoger de bio-beschikbaarheid (F)
- Hoe hoger het First-pass-metabolism hoe lager de bio-beschikbaarheid (F)
- lage darmwand metabolisme en lage levermetabolisme → hoge F
- Hoe hoger de darmwand of lever metabolisme hoe lager F
Bio-equivalentie: de relatie tussen twee bereidingen van hetzelfde geneesmiddel in dezelfde dosis
met een vergelijkbare biologische beschikbaarheid.
- vb. (stel 60 mg intraveneus; orale bio.beschikbaarheid is 33.3%; wat is de equivalente orale
dosis = 60x (100/33.3) = 180 mg.
3
, 2.Distributie/Verdeling:
Verdelingsvolume (Vd): de verdeling van het geneesmiddel in het lichaam, deze bepaalt de
hoeveelheid vh geneesmiddel in het lichaam tov in het bloedplasma.
Vd = Ab / Cp => Vd (in L of L/kg) = hoeveelheid in lichaam (Ab) / conc in plasma (Cp).
- hoe hoger Vd, hoe lager de Cp
Bij een geneesmiddel met een groot verdelingsvolume (lipofiel) duurt het langer om de gewenste
plasmaconcentratie te bereiken dan bij geneesmiddelen met een klein verdelingsvolume (groot
molecuul).
- Grote of hoog plasma-eiwitbinding moleculen blijven vaak in het bloedplasma (klein Vd)
- Hydrofiele/polaire moleculen zijn wateroplosbaar en verdelen zich over het water
compartiment (de extracellulaire ruimte).
- Lipofiele moleculen/middelen distribueren ook naar het weefsel. (groot Vd)
De loading dose (LD) is de benodigde dosis om de Vd zodanig te vullen dat de target
plasmaconcentratie wordt bereikt. LD = Ab, LD= VdxCp
3.Metabolisme/biotransformatie:
Biotransformatie naar inactief product:
- drug → bio-inactivatie → niet actief metaboliet
- drug → voorbereiding eliminatie → metaboliet
Biotransformatie naar actief product:
- prodrug → prodrugs → drug
- prodrug → drug activatie → actief metaboliet
Prodrugs: inactieve farmaca die in het lichaam worden omgezet in de biologisch
actieve stof die de farmacologische effecten veroorzaakt. (Vaak worden in het
metabolisme amino-carboxyl of hydroxyl groepen veresterd of amidiseert
waardoor moleculen vaak lipofieler worden.) Bijv prednison
CYP-enzymen: belangrijke enzymen die betrokken zijn in het metabolisme van
veel geneesmiddelen (Cytochroom-P450-enzymen).
Bio-inactivatie = niet meer actief
Interactie: wisselwerking met voedsel of andere geneesmiddelen. Bijvoorbeeld
grapefruitsap is een inhibitor (remmer) van CYP3A4, mindere werking simvastatine (substraat
CYP3A4) remt dus het metabolisme.
4
WK 1: Farmacologie
Leerdoelen: Basis farmacologie (kinetiek, dynamiek)
- Uitleggen verschil tussen farmacokinetiek en farmacodynamiek
- Benoemen/begrijpen farmacodynamische concepten
- Beschrijven verschil tussen receptor antagonist, agonist en partiële agonist.
- Uitleggen 4 basisconcepten van farmacokinetiek (ADME) en waar deze plaatsvinden
- Kunnen opzoeken kinetische eigenschappen van geneesmiddel in farmacotherapeutisch kompas
- Begrijpen onderlinge relatie tussen ADME concepten + invloed hiervan op bloedconcentraties
geneesmiddel
- Beschrijven verschil in absorptie bij de verschillende toedieningsvormen van geneesmiddel
-----------------------------------------------------------
Farmacodynamiek
Farmacodynamiek: wat doet het geneesmiddel met het lichaam (Dose/response)
Deze omvat de interactie van het middel met zijn receptor en de invloed/(bij)effecten op het lichaam.
Dit effect kan zowel reversibel als irreversibel zijn. Als er een geneesmiddel bindt aan een receptor
kan dit zowel een proces remmen als een proces aanvuren.
De reactie is vaak proportioneel aan de hoeveelheid receptoren die het middel bindt. Echter is er niet
altijd (binding met) een receptor nodig voor farmacologisch effect.
Receptoren zitten niet altijd in het celmembraan
Targets:
De targets van medicijnen worden onderverdeeld in humane cellulaire en niet-humane targets:
- Humane targets zijn eiwitten (receptoren, enzymen, ionkanalen, transporters en pompen) en
Nucleïnezuren (oncologie).
- Niet-humane targets zijn chemische targets (ionen, surfactants) en microorganismes.
Soorten receptoren
1.Ionkanalen en transporteiwitten (ionen)
➔ Proces: Ligand binding → opent ionkanaal → specifieke ionen bewegen volgens hun
concentratie gradient. (vb is digoxine bindt aan Na/Ka/ATPase)
➔ Tijd: Kan milliseconden duren
2. G-protein-coupled receptors (GPCR) (ligand)
➔ Opbouw: Membraan receptoren bestaande uit 7 transmembrane domeinen die in contact
staan met een G-eiwit.
➔ Proces: Ligand binding aan het extracellulaire gedeelte → activatie intracellulaire respons.
➔ Ligand: verschillende soorten (peptide hormonen en neurotransmitters)
➔ Tijd: Kan seconden duren
(Betrokken bij meerdere aandoeningen en dus belangrijke target)
3. Kinase receptoren
➔ Opbouw: bevat één transmembrane helix met een autofosforylatie plek en een intracellulair
tyrosine kinase domein.
➔ Proces: Het ligand bindt extracellulair → receptor conformatieverandering → dimerisering →
Intracellulaire respons.
➔ Ligand: Groeifactoren en insuline binden bv aan deze receptoren.
➔ Tijd: Kan minuten duren.
4. Nucleaire/Cellulaire receptoren
➔ Opbouw: Bevinden zich in de celkern of in het cytoplasma
➔ Proces: ligand bindt →transcriptiefactoren → start gentranscriptie
➔ Ligand: bv steroïde hormonen
➔ Tijd: Kan uren of dagen duren
1
,-Enzymen: Enzymen zetten stoffen om in andere stoffen, deze kun je remmen, blokkeren of
stimuleren. (bijv. en ace bloeddrukremmer).
-Transporteiwitten: speciaal soort proteïne (een specifiek eiwit) ingebed in een membraan,
dat slecht oplosbare stoffen bindt, op zo’n manier dat het elders weer kan worden afgesplitst
of afgegeven.
Ligand:
Ligand: een substantie die aan een receptor bindt.
● (Volle) Agonist: een ligand is een agonist als er na ligand-receptor interactie
een reactie komt (x=1)
● Partiële agonist: een ligand is een partiële agonist als er na ligand-receptor
interactie een reactie komt maar in mindere maten dan bij de volle agonist
(0<x>1)
● Antagonist: een ligand is een antagonist als deze een receptor bindt maar er
geen reactie komt (x=0). Door blokkade van de receptor, inhibeert deze de
agonist.
Ligand-receptor-interactie:
Ligand receptor interactie: L+R <-> LR
Equilibrium constante: Ka = [L][R] / [LR]
Binding/Occupancy: Pa = [L] / (Ka + [L]) Deze geeft info over de hoeveelheid receptoren en de
affiniteit voor hun ligand.
Half maximale bezetting: als ligand concentratie gelijk is aan Ka, is de helft vd
receptoren bezet.
Affiniteit = [LR]/[L][R] Affiniteit is het omgekeerde van Ka; het is in welke mate een ligand
geneigd is te binden aan een receptor; echter hoge affiniteit zegt niks over de mate
waarin de receptor wordt geactiveerd).
Agonisten gaan altijd een reversibele binding aan met een receptor; irreversibele ligands
(non-competitieve antagonisten) blokkeren de receptor activatie juist.
De moleculaire vorm van een ligand is cruciaal in ligand-receptor interacties.
Stereochemie speelt een belangrijke rol in het binden aan en activatie van een receptor,
2
,Farmacokinetiek
Farmacokinetiek: wat doet het lichaam met het geneesmiddel. (Concentratie/tijd)
ADME: farmacokinetiek is onderverdeeld in vier basisconcepten: absorptie, distributie, metabolisme
en eliminatie.
1.Absorptie: na de toediening vindt absorptie plaats in de maag, darmen, poortader, lever .
Grafiek: Conc/ Tijd curve
- Cmax = maximale concentratie geneesmiddel in bloedbaan..
- Tmax = de tijd/het moment waarop de Cmax/ hoogste concentratie van
werkzame stof in het bloed wordt bereikt.
- AUC = area under curve in mg.uur/l = totale hoeveelheid
geneesmiddel in de circulatie (ofwel totale blootstelling van lichaam
aan werkzame stof)
- t1/2: de halfwaardetijd is de tijd waarop er nog 50% van het
geneesmiddel aanwezig is in de circulatie
(Als de halfwaardetijd verdubbeld, dan blijft de AUC gelijk. De Cmax
wordt lager !)
Biologische beschikbaarheid (F): de hoeveelheid geneesmiddel dat na toediening in de circulatie
terecht komt (tov intraveneuze toediening van eenzelfde dosis stof). Na orale toediening is de F nooit
100% door slechte absorptie en/of het First-pass-effect.
First-pass-effect: ofwel first-pass metabolisme. Het gaat om de opname van het geneesmiddel via de
darmwand waarna het via de poortader voor het eerst de lever passeert. De lever zet vreemde stoffen
om in hun metabolieten.
- goede drug absorptie en lage first-pass metabolisme → hoge F
- Hoe hoger de drug absorptie hoe hoger de bio-beschikbaarheid (F)
- Hoe hoger het First-pass-metabolism hoe lager de bio-beschikbaarheid (F)
- lage darmwand metabolisme en lage levermetabolisme → hoge F
- Hoe hoger de darmwand of lever metabolisme hoe lager F
Bio-equivalentie: de relatie tussen twee bereidingen van hetzelfde geneesmiddel in dezelfde dosis
met een vergelijkbare biologische beschikbaarheid.
- vb. (stel 60 mg intraveneus; orale bio.beschikbaarheid is 33.3%; wat is de equivalente orale
dosis = 60x (100/33.3) = 180 mg.
3
, 2.Distributie/Verdeling:
Verdelingsvolume (Vd): de verdeling van het geneesmiddel in het lichaam, deze bepaalt de
hoeveelheid vh geneesmiddel in het lichaam tov in het bloedplasma.
Vd = Ab / Cp => Vd (in L of L/kg) = hoeveelheid in lichaam (Ab) / conc in plasma (Cp).
- hoe hoger Vd, hoe lager de Cp
Bij een geneesmiddel met een groot verdelingsvolume (lipofiel) duurt het langer om de gewenste
plasmaconcentratie te bereiken dan bij geneesmiddelen met een klein verdelingsvolume (groot
molecuul).
- Grote of hoog plasma-eiwitbinding moleculen blijven vaak in het bloedplasma (klein Vd)
- Hydrofiele/polaire moleculen zijn wateroplosbaar en verdelen zich over het water
compartiment (de extracellulaire ruimte).
- Lipofiele moleculen/middelen distribueren ook naar het weefsel. (groot Vd)
De loading dose (LD) is de benodigde dosis om de Vd zodanig te vullen dat de target
plasmaconcentratie wordt bereikt. LD = Ab, LD= VdxCp
3.Metabolisme/biotransformatie:
Biotransformatie naar inactief product:
- drug → bio-inactivatie → niet actief metaboliet
- drug → voorbereiding eliminatie → metaboliet
Biotransformatie naar actief product:
- prodrug → prodrugs → drug
- prodrug → drug activatie → actief metaboliet
Prodrugs: inactieve farmaca die in het lichaam worden omgezet in de biologisch
actieve stof die de farmacologische effecten veroorzaakt. (Vaak worden in het
metabolisme amino-carboxyl of hydroxyl groepen veresterd of amidiseert
waardoor moleculen vaak lipofieler worden.) Bijv prednison
CYP-enzymen: belangrijke enzymen die betrokken zijn in het metabolisme van
veel geneesmiddelen (Cytochroom-P450-enzymen).
Bio-inactivatie = niet meer actief
Interactie: wisselwerking met voedsel of andere geneesmiddelen. Bijvoorbeeld
grapefruitsap is een inhibitor (remmer) van CYP3A4, mindere werking simvastatine (substraat
CYP3A4) remt dus het metabolisme.
4
