Embryologie en Embryologie van Hoofd en Hals
HS1: Basisconcepten van erfelijk materiaal
1. DNA
1.1. Het menselijk genoom en de chromosomale basis van de erfelijkheid
Menselijk genoom -> heel veel DNA (desoxyribonucleïnezuur). DNA bevat de genetische info
nodig voor :
• het aangeven van de verschillende aspecten van de embryogenese, de ontwikkeling,
groei, metabolisme
• het aangeven van alle aspecten van wat een mens een functioneel organisme maakt (op
het gebied van reproductie)
Elke cel met een kern draagt zijn eigen kopie van het menselijk genoom. Elk genoom telt
ongeveer 25 000 genen.
• Kiemcellen = cellen die differentiëren tot gameten.
• Somatische cellen = alle andere cellen (geen differentiatie tot gameten).
o Het genoom in de kern van somatische cellen telt 46 chromosomen (23 paren):
▪ 22 paar autosomen (gelijk in mannen en vrouwen, in karyogram:
gerangschikt van klein naar groot)
▪ 1 paar geslachtschromosomen (vrouw: XX, man: XY)
Elk organisme heeft een kenmerkend karyogram in termen van van aantal en morfologie van
chromosomen. De genen worden lineair geordend met elk een precieze plaats of locus.
Cytogenese = studie van chromosomen, structuur van chromosomen en erfelijkheid van
chromosomen.
Onderdelen van een chromosomenpaar (= homologe chromosomen) dragen overeenkomstige
genetische info (ze hebben dezelfde genen in dezelfde sequentie).
Chromosomen kunnen op een bepaalde plaats identieke of licht verschillende vormen hebben
van eenzelfde gen (= allelen).
• Een afwijkend karyogram met een ander aantal chromosomen dan 46 = verschillende
aandoeningen:
o Trisomie 21 = Syndroom van Down
o T18 en T13 ook leefbare numerieke afwijkingen, anderen niet
• Dit door een fout in de kiembaan van de ouders bij meiose, of een foute in de vroege embryo
bij mitose
Eén lid van elk chromosomenpaar is afkomstig van de vader, het ander is van de moeder.
Bij een man is het X-chromosoom afkomstig van de moeder en zal het doorgegeven worden aan
zijn dochter. Het Y-chromosoom wordt steeds van vader op zoon doorgegeven.
Naast het nucleair genoom is er een klein, maar belangrijk deel van het menselijk genoom dat
zich in de mitochondria bevindt:
o Circulair
o 37 genen: 13 proteïne coderend, 22 tRNA, 2 rRNA genen).
,1.2 DNA-structuur
DNA = polymeer nucleïnezuurmacromolecule, 3 soorten eenheden:
• Fosfaatgroep
• stikstofhoudende base
o Purines (A en G)
o Pyrimidines (C en T/U)
• 5-suikermolecule.
Nucleotiden (bestaande uit base, fosfaat en suikermolecule) polymeriseren tot een lange
polynucleotideketen door 5'-3'-fosfodiësterbindingen (tussen 2 deoxyribosen naast elkaar).
Twee polynucleotideketens hangen dan aan elkaar vast via H-bindigen = dubbele helix.
Helixstructuur ≈ rechtsdraaiende spiraal waarbij de 2 polynucleotideketens in tegengestelde
richting lopen. De 2 strengen worden bij elkaar gehouden door H-bruggen tussen de basenparen
(T - A / G - C).
Het karakter van de genetische informatie (gecodeerd in het genoom) ligt in de volgorde van de
C, A, T, G op de 2 strengen van de dubbele helix.
Door complementariteit van de basen kan men uit de basensequentie van de ene streng de
basensequentie van de andere streng bepalen.
Dubbelstrengige structuur -> precieze replicatie door het uit elkaar gaan van beide strengen.
Hierop volgt de synthese van de 2 nieuwe complementaire strengen. De basencomplementariteit
laat ook toe om beschadigde DNA-moleculen efficiënt en correct te herstellen.
1.3 Organisatie van menselijke chromosomen
Chromosomen ≠ naakt in DNA. Binnen elke cel is het genoom verpakt als chromatine, waarin
DNA een complex is van verschillende proteïnen.
Chromatine ligt verdeeld over de hele kern, behalve tijdens de celdeling.
Het DNA-molecule van een chromosoom bestaat uit een chromatinecomplex met:
• chromosomale proteïnen (= histonen)
o 5 typen
o Belangrijke rol in het verpakken van chromatine
o Twee kopies van elk van de 4 histonen (H2A, H2B, H3, H4) vormen een octameer,
waarrond een deel van de DNA dubbele helix windt.
• heterogene groep niet-histonen.
o = nodig voor het vaststellen van een goede omgeving om normale
chromosoomgedrag en juiste genexpressie te verzekeren.
2. Gen structuur
Genetische code = te vinden in exonen -> leesraam wordt bepaald door startcodon en elke set
van 3 basen representeert een codon.
• 64 codons die coderen voor 20 aminozuren via transcriptie en translatie.
,3. Mutaties
DNA varianten = alternatieve vormen van DNA ten gevolge van een mutatie.
Momenteel overgangsfase: vroeger andere definities voor bv. polymorfisme en zeldzame
varianten; nu overschakelen naar andere definities. Getallen waren aanvankelijk arbitrair gekozen
en nu willen we die beter structureren/classificeren.
Kleinschalige variatie: single nucleotide varianten
Puntmutaties (meestal basesubtituties):
• 4 transities: meer frequent
• 8 transversies: wisseling tussen purine en pyrimidine
basen, minder frequent
Verschillende regio’s en DNA sequenties in het humane
genoom hebben verschillende mutatie frequenties:
• Mitochondriaal DNA heeft een hogere mutatie frequentie dan nucleair DNA
• Open chromatine wordt eerder gerepliceerd, met hogere nauwkeurigheid, dan gebieden
van gecondenseerd chromatine, die de neiging hebben om later en onder strakkere
tijdsbeperkingen te repliceren
o Dus meer fouten in gecondenseerd chromatine
Soorten subtituties:
-> fout codeert voor
zelfde AZ
-> fout AZ gecreëerd
-> replicatie stopt
vroegtijdig
-> mutatie waar splicing
plaats vindt (hier
fouten gecreëerd)
Kleinschalige variatie: inserties en deleties
• Ontstaan ten gevolge van replicatiefouten
• veroorzaken vaak een leesraamshift -> vaak te snel een stopcodon
, Dynamische mutaties
Microsatellieten kunnen minder accuraat gerepliceerd worden door replicatie slippage.
Bepaalde microsatellieten worden plotseling veel instabieler zodra een bepaalde drempelwaarde
van herhalingen/mutaties wordt overschreden, en wanneer dit binnen een gen plaatsvindt, is het
resultaat een dynamische mutatie. Het mechanisme is ongekend.
• anticipatie - de symptomen hebben de neiging om ernstiger te worden of voor te komen
op jongere leeftijd in opeenvolgende generaties.
• premutatie - een herhaling die niet groot genoeg is om zelf ziekte te veroorzaken, maar
wel groot genoeg is om onstabiel te worden bij gametogenese en te verlengen.
Drie mechanismen waardoor dynamische mutaties pathogeen kunnen zijn:
Structurele varianten
Inversies, tanslocaties, en lopienummervarianten (>50 nucleotiden).
Vb. Velocardiofaciaal Syndroom
= Microdeletie in chromosoom 22q11
HS1: Basisconcepten van erfelijk materiaal
1. DNA
1.1. Het menselijk genoom en de chromosomale basis van de erfelijkheid
Menselijk genoom -> heel veel DNA (desoxyribonucleïnezuur). DNA bevat de genetische info
nodig voor :
• het aangeven van de verschillende aspecten van de embryogenese, de ontwikkeling,
groei, metabolisme
• het aangeven van alle aspecten van wat een mens een functioneel organisme maakt (op
het gebied van reproductie)
Elke cel met een kern draagt zijn eigen kopie van het menselijk genoom. Elk genoom telt
ongeveer 25 000 genen.
• Kiemcellen = cellen die differentiëren tot gameten.
• Somatische cellen = alle andere cellen (geen differentiatie tot gameten).
o Het genoom in de kern van somatische cellen telt 46 chromosomen (23 paren):
▪ 22 paar autosomen (gelijk in mannen en vrouwen, in karyogram:
gerangschikt van klein naar groot)
▪ 1 paar geslachtschromosomen (vrouw: XX, man: XY)
Elk organisme heeft een kenmerkend karyogram in termen van van aantal en morfologie van
chromosomen. De genen worden lineair geordend met elk een precieze plaats of locus.
Cytogenese = studie van chromosomen, structuur van chromosomen en erfelijkheid van
chromosomen.
Onderdelen van een chromosomenpaar (= homologe chromosomen) dragen overeenkomstige
genetische info (ze hebben dezelfde genen in dezelfde sequentie).
Chromosomen kunnen op een bepaalde plaats identieke of licht verschillende vormen hebben
van eenzelfde gen (= allelen).
• Een afwijkend karyogram met een ander aantal chromosomen dan 46 = verschillende
aandoeningen:
o Trisomie 21 = Syndroom van Down
o T18 en T13 ook leefbare numerieke afwijkingen, anderen niet
• Dit door een fout in de kiembaan van de ouders bij meiose, of een foute in de vroege embryo
bij mitose
Eén lid van elk chromosomenpaar is afkomstig van de vader, het ander is van de moeder.
Bij een man is het X-chromosoom afkomstig van de moeder en zal het doorgegeven worden aan
zijn dochter. Het Y-chromosoom wordt steeds van vader op zoon doorgegeven.
Naast het nucleair genoom is er een klein, maar belangrijk deel van het menselijk genoom dat
zich in de mitochondria bevindt:
o Circulair
o 37 genen: 13 proteïne coderend, 22 tRNA, 2 rRNA genen).
,1.2 DNA-structuur
DNA = polymeer nucleïnezuurmacromolecule, 3 soorten eenheden:
• Fosfaatgroep
• stikstofhoudende base
o Purines (A en G)
o Pyrimidines (C en T/U)
• 5-suikermolecule.
Nucleotiden (bestaande uit base, fosfaat en suikermolecule) polymeriseren tot een lange
polynucleotideketen door 5'-3'-fosfodiësterbindingen (tussen 2 deoxyribosen naast elkaar).
Twee polynucleotideketens hangen dan aan elkaar vast via H-bindigen = dubbele helix.
Helixstructuur ≈ rechtsdraaiende spiraal waarbij de 2 polynucleotideketens in tegengestelde
richting lopen. De 2 strengen worden bij elkaar gehouden door H-bruggen tussen de basenparen
(T - A / G - C).
Het karakter van de genetische informatie (gecodeerd in het genoom) ligt in de volgorde van de
C, A, T, G op de 2 strengen van de dubbele helix.
Door complementariteit van de basen kan men uit de basensequentie van de ene streng de
basensequentie van de andere streng bepalen.
Dubbelstrengige structuur -> precieze replicatie door het uit elkaar gaan van beide strengen.
Hierop volgt de synthese van de 2 nieuwe complementaire strengen. De basencomplementariteit
laat ook toe om beschadigde DNA-moleculen efficiënt en correct te herstellen.
1.3 Organisatie van menselijke chromosomen
Chromosomen ≠ naakt in DNA. Binnen elke cel is het genoom verpakt als chromatine, waarin
DNA een complex is van verschillende proteïnen.
Chromatine ligt verdeeld over de hele kern, behalve tijdens de celdeling.
Het DNA-molecule van een chromosoom bestaat uit een chromatinecomplex met:
• chromosomale proteïnen (= histonen)
o 5 typen
o Belangrijke rol in het verpakken van chromatine
o Twee kopies van elk van de 4 histonen (H2A, H2B, H3, H4) vormen een octameer,
waarrond een deel van de DNA dubbele helix windt.
• heterogene groep niet-histonen.
o = nodig voor het vaststellen van een goede omgeving om normale
chromosoomgedrag en juiste genexpressie te verzekeren.
2. Gen structuur
Genetische code = te vinden in exonen -> leesraam wordt bepaald door startcodon en elke set
van 3 basen representeert een codon.
• 64 codons die coderen voor 20 aminozuren via transcriptie en translatie.
,3. Mutaties
DNA varianten = alternatieve vormen van DNA ten gevolge van een mutatie.
Momenteel overgangsfase: vroeger andere definities voor bv. polymorfisme en zeldzame
varianten; nu overschakelen naar andere definities. Getallen waren aanvankelijk arbitrair gekozen
en nu willen we die beter structureren/classificeren.
Kleinschalige variatie: single nucleotide varianten
Puntmutaties (meestal basesubtituties):
• 4 transities: meer frequent
• 8 transversies: wisseling tussen purine en pyrimidine
basen, minder frequent
Verschillende regio’s en DNA sequenties in het humane
genoom hebben verschillende mutatie frequenties:
• Mitochondriaal DNA heeft een hogere mutatie frequentie dan nucleair DNA
• Open chromatine wordt eerder gerepliceerd, met hogere nauwkeurigheid, dan gebieden
van gecondenseerd chromatine, die de neiging hebben om later en onder strakkere
tijdsbeperkingen te repliceren
o Dus meer fouten in gecondenseerd chromatine
Soorten subtituties:
-> fout codeert voor
zelfde AZ
-> fout AZ gecreëerd
-> replicatie stopt
vroegtijdig
-> mutatie waar splicing
plaats vindt (hier
fouten gecreëerd)
Kleinschalige variatie: inserties en deleties
• Ontstaan ten gevolge van replicatiefouten
• veroorzaken vaak een leesraamshift -> vaak te snel een stopcodon
, Dynamische mutaties
Microsatellieten kunnen minder accuraat gerepliceerd worden door replicatie slippage.
Bepaalde microsatellieten worden plotseling veel instabieler zodra een bepaalde drempelwaarde
van herhalingen/mutaties wordt overschreden, en wanneer dit binnen een gen plaatsvindt, is het
resultaat een dynamische mutatie. Het mechanisme is ongekend.
• anticipatie - de symptomen hebben de neiging om ernstiger te worden of voor te komen
op jongere leeftijd in opeenvolgende generaties.
• premutatie - een herhaling die niet groot genoeg is om zelf ziekte te veroorzaken, maar
wel groot genoeg is om onstabiel te worden bij gametogenese en te verlengen.
Drie mechanismen waardoor dynamische mutaties pathogeen kunnen zijn:
Structurele varianten
Inversies, tanslocaties, en lopienummervarianten (>50 nucleotiden).
Vb. Velocardiofaciaal Syndroom
= Microdeletie in chromosoom 22q11
